När Flight 627 landar på Bostons flygplats hittas både passagerarna och besättningen oförklarligt döda. FBI-agenten Olivia Dunham kallas in men när hennes kollega, agent John Scott, håller på att dö under utredningen söker hon desperat efter någon som kan rädda hans liv. Hon hittar Dr Walter Bishop, en briljant forskare som kan vara vår tids Einstein, men det finns en hake - han är inspärrad på psykklinik.